审计发现缺陷案例分析之质量管理篇

2022-04-02

质量管理体系是整个商业运作的必要一环，其重点为保证质量方针和质量目标与客户要求的契合；并通过组织架构、管理方针、规程和必要的资源实现质量管理。

为确保公司持续稳定生产出满足客户质量需求和法律法规要求的的产品，质量管理体系审计是一个重要手段，通过对近年来质量管理体系审计常见缺陷项进行整理统计，现将严重缺陷总体占比及分析总结如下：

严重缺陷总体占比

常见严重缺陷整改分析

类别	常见缺陷问题	整改分析
偏差及变更问题	未进行必要的偏差调查；相关变更没有按照变更程序进行变更控制；对偏差和变更的管理较薄弱，主要体现在对发生的偏差不能有效识别并记录，对变更缺少必要的评估和验证	充分学习法规内容，确保对偏差和变更的有效识别，并根据法规内容，完成后续工作
	企业偏差处理相关文件的培训、执行不到位；个别偏差未能及时启动调查；少数偏差原因分析和纠正预防措施不到位，对偏差可能引起的对产品质量的潜在影响没有充分评	完善偏差处理相关文件培训，对偏差影响充分评估，以此订立完备的纠正预防措施
质量管理体系问题	人员流动性大，专业人员欠缺，培训不到位	充足人员配置，建立完备培训体系，以保证质量管理体系可以有效运行
	培训计划和培训方案针对性不强，部分人员培训效果较差，GMP相关工作内容未进行培训
	因产品生产季节性，存在招聘临时人员从事质量控制工作的情况
验证问题	未对所有申请GMP认证的产品进行工艺验证，对公用设备设施的清洁验证工作不到位；部分再验证工作未按要求开展；计算机化系统、确认和验证两个附录的实施情况与法规要求存在一定差距，发现问题较多	严格贯彻法规执行，确保验证工作合规、顺利的开展
违法相关问题	采用不合格原料生产药品	确保质量部门相对独立，具有真正的质量决定权，不会遭受生产部门或管理层干预
产品质量回顾问题	应按品种分别进行年度质量回顾，且回顾中对CAPA有效性分析不足；年度产品质量回顾分析报告分析内容可进一步细化	按品种分别进行年度质量回顾，细化完善分析报告内容，对异常情况合理分析，确保CAPA的有效性
	产品质量回顾规定不合理，回顾内容未涵盖产品关键信息，回顾数据与实际情况不一致，回顾发现的异常情况未采取相应措施
	一些企业年度质量回顾内容不全，没有将批签发不合格批次、撤检批次列入统计的情况

常见严重缺陷举例分析

1、质量管理体系

    A、严重缺陷

• 示例1：现场管理体系不足，且无法对体系进行适当的设计、计划、实施、维护和持续改进，以保证生产产品质量合格且均一。因此不能排除患者用药安全性的风险。在以下几个方面发现大量主要缺陷：偏差管理，储存、物料管理，质量控制，验证，确认，投诉管理和文件记录。

• 示例2：生产操作均没有程序或文件记录。例如工艺验证、清洁验证、 年度产品质量回顾、包装和标签操作、清场、校正和使用测量装置、取样、变更控制、偏差、 OOS调查。

• 示例3：质量部门未能保证质量体系有效运行。包括变更管理大量失败情况，允许使用未经确认的HPLC系统，采用不能接受的方法进行生产设备确认。质量调查没有应用质量风险管理原则。

    B、缺陷分析    质量管理体系需要确保各体系的有效运行，包括以下几个方面：

• 规程（SOP）建立覆盖范围
• 规程的有效执行
• 质量管理体系的闭环管理

2、变更管理    A、 严重缺陷

    生产工艺及批量变更未进行相关研究 

• 催化剂精制工序由6000分子量的超滤膜变更为10000分子量的超滤膜包，无验证数据支持此变更。 
• 催化剂超滤工序中重复超滤，未进行相关验证研究。 
• 主体胶纯化及精制工序变更滤芯组合，由滤芯变更为滤饼，除菌过滤工序材质由PVDF变更为PES，未进行相关验证研究或验证数据不充分。
• 溶解液批量由2万瓶变更至4万瓶，未进行相关验证研究。

    B、缺陷分析

• 变更控制范围的界定
• 变更评估的有效性

       a 风险评估       b 分级评估       c 产品影响评估
       d 行动项评估       e 变更执行后效果评估3、偏差管理
    A、严重缺陷

• 质量部门未能确保所有关键偏差都得到调查和解决。如2015年1月1日到2015年8月20日之间发现了67个微生物污染的偏差，然而这个问题从2013年以来就已经成为一个顽固的悬而未决的问题。尽管解释了4个潜在原因，但是FDA仍然不接受，没有找到根本原因。

    B、缺陷分析

• 偏差根本原因的有效调查

• 偏差调查范围覆盖的全面性

• 偏差影响批次的处置策略

• 后续行动项的有效制定

  a 纠正措施b 预防措施c 系统性问题避免

审计发现缺陷案例分析——实验室管理篇

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